Vampiri di lusso: il sangue dei giovani può rallentare l'invecchiamento?

Rivista Newsweek
Il sangue dei giovani può rallentare l'invecchiamento? La Silicon Valley ha scommesso miliardi
Da Adam Piore Il 04/07/21 alle 10:55 AM EDT

Fonte: Newsweek https://www.newsweek.com/2021/04/16/can-blood-young-people-slow-aging-silicon-valley-has-bet-billions-it-will-1581447.html
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Dimitri Otis/Getty

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L'azienda spagnola Grifols ha contribuito a scatenare un putiferio l'anno scorso quando, insieme ad altre aziende, ha offerto quasi il doppio del prezzo corrente per le donazioni di sangue per una sperimentazione del trattamento COVID-19. La Brigham Young University in Idaho ha dovuto minacciare alcuni studenti intraprendenti con la sospensione per impedire loro di cercare intenzionalmente di contrarre il COVID-19. La sperimentazione è fallita, tuttavia, e ora l'azienda con sede a Barcellona spera di estrarre qualcosa di molto più prezioso dal plasma dei giovani volontari: un insieme di molecole microscopiche che potrebbero invertire il processo di invecchiamento stesso.

All'inizio di quest'anno, Grifols ha chiuso un affare da 146 milioni di dollari per acquistare Alkahest, una società fondata dal neuroscienziato dell'Università di Stanford Tony Wyss-Coray, che, insieme a Saul Villeda, ha rivelato in articoli scientifici pubblicati nel 2011 e nel 2014 che il sangue di giovani topi aveva effetti riparatori apparentemente miracolosi sul cervello di topi anziani. La scoperta si aggiunge a un'area calda di indagine chiamata geroscienza che "cerca di capire i meccanismi molecolari e cellulari che rendono l'invecchiamento un importante fattore di rischio e il driver delle comuni condizioni croniche e malattie dell'età adulta", secondo il National Institutes of Health. Negli ultimi sei anni, Alkahest ha identificato più di 8.000 proteine nel sangue che mostrano potenziale promessa come terapie. I suoi sforzi e quelli di Grifols hanno portato ad almeno sei studi di fase 2 completati o in corso per trattare una vasta gamma di malattie legate all'età, tra cui Alzheimer e Parkinson.

Alkahest e un numero crescente di altre startup di salute geroscienza segnalano un cambiamento di pensiero su alcune delle malattie più intrattabili che l'umanità deve affrontare. Piuttosto che concentrarsi esclusivamente sull'eziologia di singole malattie come le malattie cardiache, il cancro, l'Alzheimer e l'artrite - o, per quella materia, COVID-19 - i geroscienziati stanno cercando di capire come queste malattie si riferiscono al singolo fattore di rischio più grande di tutti: l'invecchiamento umano. Il loro obiettivo è quello di manipolare il processo di invecchiamento stesso e, nel processo, ritardare o evitare l'insorgenza di molte delle malattie più associate all'invecchiamento.

L'idea che l'invecchiamento e la malattia vadano di pari passo non è, ovviamente, una novità. Ciò che è nuovo è la ritrovata fiducia degli scienziati che "l'invecchiamento" può essere misurato, invertito e controllato.

Fino a poco tempo fa, "le persone che lavorano sulle malattie non pensavano che l'invecchiamento fosse modificabile", dice Felipe Sierra, che recentemente è andato in pensione come direttore della Divisione di Biologia dell'Invecchiamento al National Institute on Aging, una parte del NIH. "Questo è in realtà ciò che molti libri di medicina dicono: Il principale fattore di rischio per le malattie cardiovascolari è l'invecchiamento, ma non possiamo cambiare l'invecchiamento, quindi parliamo di colesterolo e obesità. Per l'Alzheimer, l'invecchiamento è il principale fattore di rischio, ma parliamo dell'accumulo di proteine beta-amiloidi nel cervello. Ora questo sta cominciando a cambiare".

 

Felipe Sierra, recentemente andato in pensione come direttore della Division of Aging Biology, parte dei National Institutes of Health. Per gentile concessione di NIH/Istituto Nazionale sull'Invecchiamento

Il risultato è un'inondazione di denaro di investimento, un'esplosione di ricerca su ciò che precisamente va male nei nostri corpi quando invecchiamo e la promessa di risultati clinici lungo la strada. 

Nei mesi precedenti la pandemia, gli investitori hanno raccolto miliardi di dollari per finanziare le biotecnologie volte a commercializzare la nuova scienza. Alcune aziende biotech stanno sviluppando farmaci e infusioni progettati per pulire le cellule zombie e la spazzatura metabolica che si accumulano con l'età. Altre sperano di infondere nuovo vigore a componenti cellulari in declino, come le cellule staminali, o di spronare il corpo ad azioni benefiche aggiungendo ormoni o proteine oscure, che diminuiscono con l'età. Il NIA, sotto il suo direttore, Richard Hodes, ha recentemente annunciato piani per spendere circa 100 milioni di dollari nei prossimi cinque anni sulla ricerca di base volta a comprendere la "senescenza cellulare".

"Non avete idea di quante persone sono interessate a investire denaro nella longevità", ha detto Nir Barzilai, il direttore fondatore dell'Istituto per la ricerca sull'invecchiamento presso l'Albert Einstein College of Medicine della Yeshiva University, e il fondatore di una società che mira alla salute mitocondriale. "Ci sono miliardi di dollari".

Anche se la stragrande maggioranza di questi sforzi rimane in sviluppo preclinico, molti sono recentemente entrati in prove FDA e potrebbero potenzialmente colpire il mercato in pochi anni. Alcuni stanno già comparendo sul mercato grigio, sollevando la preoccupazione che i venditori ambulanti stiano vendendo olio di serpente anti-età. Altri, nel frattempo, si preoccupano di cosa potrebbe accadere se questi farmaci mantenessero davvero le loro promesse: i giovani poveri saranno costretti a vendere il loro sangue agli anziani miliardari? Le magiche pillole anti-invecchiamento diventeranno la provincia dei ricchi di Park Avenue e Hollywood, come i lifting, i trapianti di capelli e le iniezioni di botox? Il resto di noi contadini senili sarà costretto a guardarli invecchiare all'indietro mentre noi siamo lasciati ad appassire e morire?

Hacking della vecchiaia

Invecchiare di solito non finisce bene. Nonostante i massicci guadagni nell'aspettativa di vita umana - negli ultimi 150 anni è quasi raddoppiata in molte nazioni sviluppate, anche se è diminuita nell'ultimo anno a causa della pandemia - non abbiamo ancora trovato un modo per fermare l'inesorabile pedaggio che il tempo impone ai nostri corpi.

 

Anziani che praticano yoga in una struttura di vita assistita per aiutarli a rimanere snelli; la Silicon Valley sta lavorando alla propria soluzione ai problemi di mobilità e ad altri problemi dell'età avanzata. Craig F. Walker/The Boston Globe/Getty

Quando invecchiamo, il nostro sistema immunitario comincia a crollare, creando uno stato di infiammazione di basso livello che sopprime la rigenerazione cellulare e porta a questi dolori. Possiamo vivere più a lungo, ma stiamo soffrendo. Poiché i nostri mitocondri cessano di produrre efficacemente energia per le nostre cellule, passiamo molti di quegli anni extra duramente conquistati facendo sonnellini pomeridiani. Mentre le nostre cellule staminali diventano letargiche e quiescenti, la nostra massa muscolare si riduce e le nostre ossa diventano sempre più fragili. In breve, i nostri corpi cadono a pezzi.

Il primo accenno al fatto che potrebbe essere possibile entrare nella biologia dell'invecchiamento è venuto, in modo abbastanza improbabile, da una serie di esperimenti di laboratorio su una specie umile di verme rotante. Alla fine degli anni '80 e all'inizio degli anni '90, studi su gemelli identici avevano già dimostrato che circa il 30% della longevità negli esseri umani poteva essere attribuita alla genetica. Ma la maggior parte degli scienziati credeva che il processo di invecchiamento fosse un fenomeno troppo complesso per essere modulato semplicemente modificando un paio di geni o prendendo una pillola.

Poi nel 1993, Cynthia Kenyon, una biologa dell'Università della California a San Francisco, raddoppiò la durata della vita di un verme da tre settimane a sei mutando un singolo gene. Il lavoro ha suggerito la possibilità di farmaci che potrebbero aumentare la longevità senza mirare a malattie specifiche. Ha suggerito che il processo di invecchiamento stesso potrebbe essere manipolato.

All'epoca, una frangia di appassionati di longevità stava, senza saperlo, già cercando di fare ciò che Kenyon ha fatto nei vermi tondi attraverso la pratica della restrizione calorica. Questa idea è decollata quando il gerontologo Roy Walford della UC Los Angeles ha raddoppiato la durata della vita dei topi da laboratorio limitando il loro apporto calorico e poi è diventato un sostenitore vocale per la pratica negli esseri umani. Ha scritto una serie di libri best-seller negli anni '80 e ha adottato una dieta da 1600 calorie al giorno per gli ultimi 30 anni della sua vita. Oggi, i suoi accoliti emaciati possono ancora essere avvistati alle conferenze sulla longevità, misurando meticolosamente il loro cibo durante la pausa pranzo.

La scienza emergente ora spiega perché potrebbe esserci qualcosa in questo metodo di bio-hacking. Negli esseri umani, l'insulina è il segnale ormonale che indica alle nostre cellule di assorbire lo zucchero e convertirlo in energia. Insieme a un ormone strettamente correlato chiamato Insulin like-Growth Factor 1 (IGF1), l'insulina influenza un gran numero di altri processi cellulari, compreso il tasso di divisione cellulare, che molti credono sia direttamente correlato all'invecchiamento. Quando l'insulina e l'IGF1 negli esseri umani o composti analoghi nei vermi sono ridotti - perché stiamo morendo di fame, o i geni sono stati modificati - una serie di meccanismi di riparazione cellulare che sono normalmente in standby si mettono in moto.

L'adattamento ha senso dal punto di vista dell'evoluzione. I tempi preistorici consistevano in lunghi periodi di scarsità punteggiati da preziose finestre di abbondanza. Dal momento che non si poteva dire quanto sarebbero durati i bei tempi, i nostri antenati hanno sviluppato la capacità di crescere e costruire grasso e muscoli il più rapidamente possibile. Un banchetto innescava il corpo a rilasciare insulina e IGF1, che permetteva alle nostre cellule di iniziare ad assorbire il glucosio e le spronava a riversare energia nella riproduzione e rigenerazione cellulare finché i nostri livelli di insulina rimanevano alti.

 

Placche di beta-amiloide e tau nel cervello. Per gentile concessione del NIH/Istituto Nazionale sull'Invecchiamento

Quando le calorie non erano più facili da trovare, il nostro corpo si è adattato abbassando i livelli di insulina e IGF1 - un segnale per le nostre cellule di rallentare la rigenerazione e la riproduzione, e dirottare invece l'energia nei processi cellulari più adatti a facilitare la nostra sopravvivenza in tempi freddi e magri. Il corpo umano protegge le cellule che ha già: produce più enzimi per garantire che le proteine non si pieghino in modo errato, accelera il macchinario progettato per riparare il DNA rotto e rompe i detriti cellulari e le cellule difettose che altrimenti potrebbe ignorare, recuperando le parti che può utilizzare per alimentare le sue cellule più sane durante i giorni di magra. Nel processo, pulisce la spazzatura cellulare che, in particolare quando invecchiamo, probabilmente promuove l'infiammazione a basso livello.

Attualmente non c'è alcuna indicazione approvata dalla FDA per i farmaci che mirano al processo di invecchiamento stesso. Per ottenere l'approvazione, i farmaci devono mirare a una malattia specifica. Non è una coincidenza che alcuni gerontologi abbiano scelto il popolare farmaco per il diabete, la metformina, come "modello" per una nuova classe di farmaci anti-età approvati dalla FDA. Funziona influenzando la sensibilità del corpo all'insulina e può avere un effetto sul ritmo del metabolismo e sul dispendio energetico. Se gli studi in corso confermeranno la sua efficacia e vincerà l'approvazione, creerà una categoria regolamentare completamente nuova di farmaci che, piuttosto che trattare malattie specifiche, lavorerà per prevenire che il nostro corpo si deteriori ulteriormente una volta che ne abbiamo già sviluppato uno.

"L'invecchiamento guida le malattie", dice Barzilai di Albert Einstein, che guida lo studio. "Questo è il nostro punto. Se fermiamo l'invecchiamento, questo smette di guidare le malattie".

Tutta una serie di altri potenziali farmaci anti-età potrebbe non essere molto lontana. I biologi molecolari hanno scoperto un secondo modo importante per manipolare il processo di invecchiamento nei primi anni 2000, allevando ceppi di lievito di birra, mosche della frutta e vermi per vivere più a lungo. Hanno sequenziato i genomi dei ceppi più resistenti e poi hanno lavorato a ritroso per identificare le specifiche varianti genetiche che sembravano essere associate ad una maggiore longevità. Questo li ha portati a mTOR, una variante genetica che serve come bersaglio di un farmaco anti-età chiamato rapamicina, che è ora in fase di sperimentazione clinica. Tra questi sforzi scientifici c'è un massiccio studio longitudinale sull'invecchiamento canino all'Università di Washington, che ha arruolato 30.000 cani e prevede di selezionare 500 cagnolini fortunati per partecipare a una sperimentazione con la rapamicina.

La caccia ad altre "manopole di controllo" che potrebbero essere prese di mira con i farmaci continua negli istituti di ricerca di tutto il mondo. Un terzo approccio sarebbe aumentare la produzione di un enzima chiamato AMP-Kinase, che modula i processi cellulari come la crescita e il metabolismo, basato sul livello di energia disponibile per il consumo. Anch'esso è emerso negli ultimi anni come un altro obiettivo promettente, insieme a molte altre molecole, ormoni e proteine che sembrano diminuire con l'età e che svolgono un ruolo chiave nella riparazione cellulare, rigenerazione, protezione e funzione efficiente.

Vera Gorbunova, co-direttore del Rochester Aging Research Center presso l'Università di Rochester, e i suoi colleghi hanno confrontato 18 specie di roditori, tra cui castori, criceti e topi, ordinati per longevità e cercato modelli interessanti. Significativamente, hanno scoperto che la riparazione "più robusta" del DNA rotto, i progetti cellulari a livello molecolare che si trovano in ciascuna delle nostre cellule, sembra coevolvere con la longevità. In altre parole, le specie che vivono più a lungo hanno una capacità più robusta di riparare il tipo di problemi che inevitabilmente si verificano con l'età. La ricerca è stata recentemente pubblicata sulla rivista Cell.

 

Vera Gorbunova, co-direttore del Rochester Aging Research Center dell'Università di Rochester

"C'era una correlazione molto forte tra la durata della vita delle diverse specie e la loro capacità di riparare le rotture del DNA", ha detto Gorbunova. "Guardiamo anche perché è meglio. Abbiamo trovato una proteina che è molto importante nella riparazione del DNA ed è più attiva nelle specie longeve".

Gorbunova ha fatto alcuni dei suoi lavori più eccitanti su una superstar oscura nel campo della longevità conosciuta come il ratto talpa nudo, un roditore senza pelo e rugoso con un paio di incisivi simili a quelli di un castoro che vive nei tunnel dell'Africa orientale. Il ratto, a volte indicato con il suo soprannome tenero, "Cucciolo di sabbia", ha un'aspettativa di vita insolitamente lunga - 30 anni, 10 volte più lunga del suo cugino stretto, il topo di campagna nordamericano, che raramente supera i tre anni.

Gorbunova attribuisce gran parte della resistenza dei topi talpa all'abbondanza di acido ialuronico, un componente importante della pelle che è coinvolto nella rigenerazione dei tessuti. Anche se i topi e gli esseri umani hanno anche l'acido ialuronico, i tessuti dei topi talpa nudi sono "saturi di esso", dice Gorbunova. Oltre ad avere forti proprietà antiossidanti, e altre che sembrano attenuare le conseguenze distruttive dell'infiammazione cronica e diffusa che spesso si accumula con l'età, l'abbondanza di ialuronano sembra anche prevenire la crescita di cellule tumorali maligne.

"Lo ialuronano è una storia molto bella perché possiamo vedere la possibilità di tradurlo agli esseri umani", dice Gorbunova. "Lo abbiamo, ma non ne abbiamo molto, quindi penso che ci sia spazio per migliorare. Possiamo trovare il modo di aumentare i nostri livelli di ialuronano".

Per Gorbunova, le differenze tra il topo e il ratto talpa nudo sono facilmente spiegate dall'evoluzione - i loro rispettivi adattamenti sono orientati ad aumentare le loro possibilità di successo riproduttivo. "Per un topo, la migliore strategia per avere più progenie è quella di essere molto, molto prolifico molto rapidamente perché poi qualcuno lo mangerà, e non ha la possibilità di vivere più a lungo", spiega. "Il ratto talpa nudo vive sottoterra e ha pochissimi predatori. E si riproducono fino a molto tardi nella vita. Quindi evolverebbero il meccanismo che permette loro di vivere più a lungo e di respirare il più a lungo possibile solo perché possono. Non c'è nessuno che li mangia. E più a lungo vivono, più progenie hanno".

 

Un ratto talpa nudo è raffigurato all'Università di Rochester il 31 gennaio 2018. J. Adam Fenster/Università di Rochester

La stessa logica si applica agli esseri umani - e spiega anche perché i nostri corpi cadono a pezzi. Le malattie dell'invecchiamento, molti gerontologi ora sostengono, sono la naturale conseguenza dei progressi della durata della vita moderna, che ora si estende decenni oltre l'età riproduttiva, e quindi non è stata soggetta allo stesso scolpire evolutivo squisitamente efficiente che potrebbe aumentare le nostre probabilità di sopravvivere. "Se si mette questo lavoro in una prospettiva evolutiva, non avremmo dovuto vivere così a lungo", dice Gerard Karsenty, che presiede il Dipartimento di Genetica e Sviluppo alla Columbia University Medical Center. "L'invecchiamento è un'invenzione del genere umano. Nessuna specie animale ha imbrogliato con successo il proprio corpo - ha imbrogliato la natura - tranne l'uomo. Gli elefanti possono vivere per 100 anni, ma hanno vissuto per 100 anni un milione di anni fa. Gli esseri umani hanno superato in astuzia il loro stesso corpo".

Ma cosa ha a che fare tutto questo con il giovane sangue di Wyss-Coray e Villeda?

Rigenerazione

Saul Villeda ora gestisce un laboratorio alla UCSF su una collina che si affaccia sulla famosa Haight-Ashbury di San Francisco. Delle scale tortuose conducono ad un corridoio sotterraneo illuminato da luci fluorescenti e ad un'angusta suite di stanze impilate da parete a parete con gabbie per topi. C'è qualcosa di insolito in molti dei topi nella stanza. Ambulano nelle loro gabbie, con due teste, due serie di gambe e corpi a doppia larghezza.

I topi a doppia larghezza sono prodotti di una macabra procedura nota come "parabiosi", una tecnica che Villeda padroneggiava da studente laureato nel laboratorio di Wyss-Coray per l'improbabile esperimento che ha portato alla fondazione di Alkahest e agli studi clinici sul sangue volti a trattare l'invecchiamento. La procedura, sperimentata per la prima volta nel XIX secolo dallo scienziato francese Paul Bert, fonde i sistemi circolatori di due roditori aprendo i loro corpi e cucendo le loro ferite insieme, in modo che i loro corpi si fondano mentre guariscono.

Per impararlo, Villeda ha avuto un maestro esperto: Thomas Rando, un neurologo che studia la longevità e occupa l'ufficio accanto a Wyss-Coray. Rando ha avuto l'idea di far rivivere questa tecnica oscura nei primi anni 2000. Era arrivato a credere che uno dei motivi per cui i nostri corpi perdono i loro poteri rigenerativi quando invecchiamo è perché le nostre cellule staminali smettono di ricevere i segnali a livello molecolare necessari per attivarle. Rando non sapeva quali potessero essere questi segnali. Ma sapeva dove trovarli: il sangue dei topi più giovani. Inserisci la parabiosi.

Per verificare la sua ipotesi, Rando ha unito topi anziani con roditori più giovani in modo che condividessero lo stesso sistema circolatorio, poi ha testato la loro capacità di guarire piccole ferite. I risultati sono stati drammatici. I topi anziani erano in grado di riparare piccoli strappi nei loro muscoli molto più velocemente dei loro coetanei non congiunti a topi più giovani. I topi più giovani, d'altra parte, guarivano molto più lentamente di quanto avrebbero fatto normalmente.

I risultati erano esaltanti. Suggerirono che le cellule staminali potevano essere rivitalizzate semplicemente reintroducendo nel flusso sanguigno le molecole, presenti nel sangue giovane, che potevano accenderle. Il passo successivo era trovare i fattori specifici di promozione della giovinezza nel sangue responsabili del cambiamento. Ma questo non sarebbe stato facile.

"È la più grande spedizione di pesca che si possa immaginare", ha avvertito Rando all'epoca, notando le migliaia di proteine, lipidi, zuccheri e altre piccole molecole nel siero del sangue.

Guardando questo svolgersi dalla porta accanto, Wyss-Coray, che ha studiato il morbo di Alzheimer, e l'allora studente laureato Villeda erano dubbiosi di poter indurre un simile ringiovanimento nel cervello. Qualunque cosa fosse nel sangue giovane che ha stimolato la rigenerazione, sembrava improbabile che sarebbe stato in grado di passare la barriera emato-encefalica, il confine semipermeabile che mantiene il sangue circolante, e gran parte del carico che trasporta, di entrare nel sistema nervoso centrale. "Ma l'abbiamo fatto comunque, perché all'epoca ero uno studente laureato, e Tony sosterrà sempre le idee folli", ricorda Villeda.

Dopo aver unito topi anziani e giovani, Villeda ha sacrificato i topi anziani, ha tagliato i loro cervelli in piccole fette e li ha colorati con un colorante speciale che si è legato ai neuroni del bambino. Poi ha contato il numero di nuovi neuroni e li ha confrontati con i livelli normali di crescita neuronale in topi di età simile. I risultati, quando li ha pubblicati nel 2014, hanno scioccato il mondo scientifico. L'infusione di sangue nuovo ha portato ad un aumento di tre volte del numero di nuove cellule nervose generate nel cervello dei topi anziani. Ma questa non era l'unica rivelazione. Aveva già dimostrato che i giovani membri delle coppie di topi anziani congiunti generavano molte meno nuove cellule nervose dei giovani topi lasciati liberi di vagare, slegati dai loro cugini anziani. E mentre i vecchi topi diventavano più energici, i topi più giovani si comportavano improvvisamente come se fossero di mezza età.

Dal momento che la parabiosi non è un'opzione per i pazienti umani, Villeda e Wyss-Coray hanno provato a tirare fuori lo stesso trucco con una semplice infusione di plasma sanguigno. Anche lì, i risultati sono stati migliori di quanto si aspettassero. Su compiti di navigazione spaziale, come trovare una piattaforma subacquea su cui riposare in una camera piena d'acqua, i giovani topi che avevano ricevuto iniezioni di "sangue vecchio" hanno eseguito molto peggio di un gruppo che ha ricevuto iniezioni di plasma da topi più giovani. Una volta infusi con il sangue di topi giovani, i topi dal sangue vecchio, nel frattempo, sono stati in grado di individuare la piattaforma con la stessa facilità dei loro fratelli più giovani.

 

Un operatore sanitario con in mano del plasma convalescente. Ichal Chem/Riau Images/Barcroft Media/Getty

I risultati hanno generato titoli in tutto il mondo. E presto Wyss-Coray e il suo protetto Villeda iniziarono a ricevere molte e-mail bizzarre e a volte macabre. Una missiva agghiacciante proveniva da un uomo che si offriva di fornire tutto il sangue di cui Wyss-Coray avrebbe avuto bisogno per questo esperimento, sostenendo di poterlo ottenere da bambini umani di qualsiasi età. Ci fu anche una marea di suppliche accorate da parte dei pazienti di Alzheimer e dei loro cari che chiedevano informazioni sulle sperimentazioni umane, disperati di fermare la marcia spietata della malattia incurabile e degenerativa.

La domanda che ha cambiato la vita di Wyss-Coray è arrivata dalla famiglia del miliardario cinese Chen Din-hwa, recentemente scomparso, noto anche come il "Re del filato di cotone" di Hong Kong, per l'attività di fornitura di filati che ha fondato nel 1949.

Sul suo letto di morte, affetto dal morbo di Alzheimer avanzato, Din-hwa, 89 anni, ha ricevuto infusioni di plasma sanguigno per una condizione medica non correlata. Nelle ore che seguirono, il nipote Vincent avrebbe poi detto a Wyss-Coray, il vecchio divenne sorprendentemente sveglio e coerente, permettendo ai suoi cari alcuni preziosi momenti finali di connessione. Il sangue giovane sembrava aver avuto un effetto straordinariamente ristoratore sul vecchio, proprio come era successo ai topi di Wyss-Coray.

Dopo la morte di Din-hwa nel 2012, Vincent, un biologo molecolare della UC Berkeley, ha cercato di spiegare il bizzarro fenomeno. Alla fine ha trovato il primo documento di Wyss-Coray e Villeda sui topi.

La parola è arrivata a Wyss-Coray attraverso un conoscente comune nell'industria biotecnologica. "Ha detto: 'Tony, c'è questa persona ricca a Hong Kong'", ricorda Wyss-Coray. "'Vuole avviare una società. Sei interessato?"

Vincent e Wyss-Coray hanno formato Alkahest, una biotech con sede a San Carlos che ha raccolto più di 150 milioni di dollari dalla società della famiglia Din-hwa - il gruppo Nan-Fung - l'Università di Stanford, la fondazione Michael J. Fox e Grifols, la mastodontica azienda spagnola di plasma sanguigno che alla fine avrebbe comprato tutti gli altri.

Il vero lavoro di scoprire precisamente cosa c'era nel sangue che causava questa notevole trasformazione era solo all'inizio.

Chimica dell'invecchiamento

Negli anni successivi agli esperimenti iniziali sui topi, Villeda, Wyss-Coray e un certo numero di ricercatori indipendenti hanno identificato una serie di proteine che sembrano avere promettenti effetti riparatori o, nel sangue dei topi anziani, effetti dannosi. Entrambi i tipi potrebbero rivelarsi utili come potenziali obiettivi di farmaci. Se il DNA è il progetto del corpo, le proteine sono i suoi materiali da costruzione. Queste molecole essenziali, composte da aminoacidi, non sono solo il materiale fondamentale da cui costruiamo le cellule di ossa, pelle, muscoli e cervello. Sono anche le unità utilizzate per produrre ormoni e altri agenti di segnalazione a livello molecolare che portano messaggi da una parte all'altra del corpo. Con l'età, sembra, molte delle proteine di cui abbiamo bisogno per funzionare in modo efficiente diminuiscono, mentre le proteine che non sono buone per noi si accumulano in luoghi scomodi e ingombrano i lavori.

Villeda ha isolato una molecola presente nei topi che blocca la rigenerazione delle cellule cerebrali e promuove il declino cognitivo. La molecola sembra essere connessa al graduale crollo del sistema immunitario legato all'età, e quando viene iniettata nel sangue di topi più giovani, queste molecole proinfiammatorie possono compromettere la cognizione. E nel maggio 2019, Wyss-Coray ha dimostrato che era possibile bloccare l'attività di un'altra proteina che si accumula con l'età, innescando un potente effetto riparatore e migliorando notevolmente le prestazioni dei topi anziani su test che misurano la memoria e le capacità cognitive.

Al contrario, Villeda ha recentemente scoperto una proteina che promuove l'apprendimento e la memoria nei topi giovani. Karsenty della Columbia ha identificato un potente ormone che previene la depressione e migliora la memoria, tra le altre cose, ma che sembra diminuire con l'età. Negli esseri umani, l'ormone scende precipitosamente dopo i 50 anni.

Se le frazioni di sangue di Alkahest o qualsiasi altro farmaco sarà mai fuori dagli studi clinici rimane incerto. Ma sembra probabile che il primo di una nuova classe di farmaci otterrà l'approvazione prima di troppo tempo.

 

Dr. Gerard Karsenty Per gentile concessione del Dr. Gerard Karsenty

Nel 2019, Alkahest ha presentato i risultati preliminari a una conferenza medica dagli studi clinici di fase II, che hanno lo scopo di stabilire dati iniziali di dosaggio, ma possono anche rivelare intuizioni su come e se un farmaco funziona in una piccola popolazione di pazienti. I risultati hanno suggerito che le infusioni di plasma sanguigno hanno rallentato il declino cognitivo e funzionale nei pazienti che soffrono del morbo di Alzheimer da lieve a moderato. Gli studi sui topi suggeriscono che il sangue promuove la crescita di nuove cellule cerebrali e riduce la neuroinfiammazione. L'azienda ha anche prove in varie fasi di sviluppo per trattare il Parkinson, la demenza e il recupero post-operatorio, e ha isolato una varietà di molecole presenti nel sangue vecchio che prevede di modulare con farmaci.

Oltre agli studi sulla frazione di sangue di Alkahest, una nuova classe di farmaci "anti-invecchiamento" chiamati "senolitici", che mirano a eliminare le cellule senescenti "zombie" che si accumulano con l'età, sono entrati negli studi. Le cellule senescenti sono quelle che hanno smesso di dividersi e secernono fattori proinfiammatori che sopprimono i normali meccanismi di riparazione cellulare e creano un ambiente tossico per i loro vicini. L'azienda più importante per commercializzare questo meccanismo, Unity Biotech, ha raccolto più di 220 milioni di dollari ed è diventata pubblica al NASDAQ nel 2018. Anche se il suo farmaco per l'osteoartrite del ginocchio è stato interrotto dopo prove deludenti di fase 2, un altro farmaco senolitico volto a trattare il declino della vista legato all'età è attualmente in corso; i risultati delle prove di fase 1 sono attesi entro luglio.

Molti altri farmaci sono in sviluppo. Nei giorni prima che COVID-19 colpisse, gli scienziati di 14 istituti di ricerca in tutta la nazione stavano reclutando 3.000 individui tra i 65 e i 79 anni per partecipare a uno studio di sei anni da 50 milioni di dollari noto come il trial TAME (per Targeting Aging con la metformina, il farmaco per il diabete), che mira a dimostrare che la metformina può ritardare l'insorgenza di malattie croniche legate all'età, come le malattie cardiache, il cancro e la demenza, in quelli già colpiti. Barzilai, che sta coordinando lo studio, dice che lui e i suoi colleghi stanno lanciando lo sforzo non "così possiamo avere tutti sulla metformina, ma perché abbiamo bisogno dell'indicazione clinica approvata".

 

Le pillole di metformina si muovono attraverso una macchina di smistamento in un impianto farmaceutico Laurus Labs Ltd. a Visakhapatnam, Andhra Pradesh, India, mercoledì 15 novembre 2017. Sara Hylton/Bloomberg/Getty

Di tutti i candidati, la metformina ha forse il track record più consolidato negli esseri umani - almeno nei diabetici. "La cosa bella della metformina è che ce l'abbiamo da 60 anni", dice Barzilai. "È uno dei farmaci più sicuri, uno dei più economici".

Il lato oscuro della lunga vita

Nonostante l'eccitazione, è troppo presto per festeggiare. I dati sul fatto che la metformina funzioni nelle persone sane non sono definitivi. E i senolitici e le frazioni del plasma sanguigno devono ancora essere testati in una vasta popolazione di pazienti.

Questo probabilmente non impedirà alla gente di capitalizzare sul brusio per sfruttare i pazienti più vulnerabili. Alcuni malati di cancro disperati per una cura sono noti per dirigersi in Messico o in oscure isole tropicali per trattamenti pericolosi e non provati con le cellule staminali.

Nel 2016, un ex studente della Stanford Medical School di nome Jesse Karmazin, ha aperto Ambrosia, una clinica a Monterey, in California, offrendo di infondere ai clienti il sangue di donatori tra i 16 e i 25 anni per 8000 dollari al litro. Nel dicembre 2018, HuffPost ha pubblicato un'inchiesta sostenendo che l'unico paziente che ha parlato pubblicamente delle trasfusioni di Ambrosia - trattamenti che sperava lo avrebbero aiutato a vivere più sano in età avanzata - è morto a 65 anni dopo essere andato in arresto cardiaco.

La FDA ha emesso un avviso due mesi dopo avvertendo i consumatori anziani che queste trasfusioni "non dovrebbero essere ritenute sicure o efficaci" e i consumatori dovrebbero essere fortemente scoraggiati dal "perseguire questa terapia al di fuori degli studi clinici sotto un appropriato comitato di revisione istituzionale e la supervisione normativa."

Business Insider ha riportato nell'agosto 2019 che Karmazin ha detto che stava chiudendo Ambrosia. A novembre, aveva appeso una nuova tegola, Ivy Plasma, offrendo trattamenti "off-label" con sangue giovane e sollevando nuovi allarmi da funzionari della sanità pubblica e scienziati. Questo è un "esempio perfetto" di un intervento che ha dimostrato di funzionare nei topi, ma deve ancora essere dimostrato negli esseri umani, dice Matt Kaeberlein, un professore di patologia presso l'Università di Washington a Seattle.

Kaberlein, che ha iniziato quello che spera crescerà in uno studio longitudinale di 100.000 persone sull'invecchiamento canino, mentre esegue anche un grande studio sull'efficacia della rapamicina nel prolungare la vita dei cani anziani, dice che c'è "una tonnellata di denaro" che scorre nel campo e "una serie di prove e interventi promettenti". Ma nessuno ha ancora superato l'alto livello fissato dalla FDA: un grande studio clinico di fase 3 che mostra la prova che i pazienti migliorano significativamente e che gli effetti collaterali non superano i potenziali benefici. Quando questo accadrà è difficile da dire: la pandemia di coronavirus ha interrotto le prove e deviato l'attenzione su COVID-19.

Se gli scienziati alla fine avranno successo, l'hacking dell'invecchiamento solleverà preoccupanti questioni etiche, in particolare quando si tratta di sangue giovane. Sulla scia di quei primi documenti, la popolare serie televisiva Silicon Valley ha presentato un episodio in cui un miliardario dotcom benestante aveva il suo "ragazzo del sangue" che lo seguiva per fornire trasfusioni. "L'idea che solo le persone vecchie e ricche possano permettersi il sangue giovane è semplicemente scomoda", dice Barzilai.

La maggior parte dei geroscienziati sconsiglia l'autotrattamento. Non sarebbe saggio, dicono, iniziare ad assumere rapamicina, metformina e altri integratori in gran parte non provati sul mercato che promettono grandi effetti. Per ora, le uniche cure anti-invecchiamento provate rimangono quelle che sono sempre state: esercizio fisico regolare, una buona notte di sonno e una dieta sana.

Correzione (4/7/21, 9:39 pm EDT): La prima frase è stata modificata per chiarire che Grifols non è stata l'unica azienda ad offrire prezzi più alti del normale per le donazioni di sangue per le prove di trattamento COVID-19. Inoltre, Tony Wyss-Coray è un neuroscienziato, non un neurologo come inizialmente riportato.

Correzione: (4/8/21, 1:10 pm EDT): Geroscience è un'indagine generale su ciò che rende l'invecchiamento un fattore di rischio e non è specifico per il sangue, come originariamente riportato.

 

Foto Illustrazione di Newsweek; Immagini di fonte: Image Source/Getty; Robyn Mac/Getty