I vaccini covid-19 salveranno delle vite? Le attuali sperimentazioni non sono state concepite per dircelo
BMJ 2020; 371 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m4037 (Pubblicato il 21 ottobre 2020) Citare questo come: BMJ 2020;371:m4037
Editoriale collegato
Rilasciati i protocolli di prova del vaccino Covid-19
Articolo originale: https://www.bmj.com/content/371/bmj.m4037
Peter Doshi, redattore associato
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Il mondo ha scommesso tutto sui vaccini come soluzione alla pandemia, ma gli esperimenti non sono focalizzati a rispondere alle domande che molti potrebbero pensare che siano. Peter Doshi riferisce
Sommario
Mentre le prove di fase III dei vaccini covid-19 raggiungono il loro obiettivo di arruolamento, i funzionari hanno cercato di proiettare la calma. Lo zar degli Stati Uniti Anthony Fauci e la Food and Drug Administration hanno offerto garanzie pubbliche che le procedure stabilite saranno seguite.[1] [2] [3] [4] Solo un vaccino "sicuro ed efficace" sarà approvato, dicono, e nove produttori di vaccini hanno rilasciato una rara dichiarazione congiunta in cui si impegnano a non chiedere prematuramente una revisione normativa. [5]
Ma cosa significherà esattamente quando un vaccino sarà dichiarato "efficace"? Al pubblico questo sembra abbastanza ovvio. "L'obiettivo primario di un vaccino covid-19 è quello di evitare che le persone si ammalino e muoiano", ha detto senza mezzi termini una radio pubblica nazionale.[6]
Peter Hotez, preside della National School of Tropical Medicine del Baylor College of Medicine di Houston, ha detto: "L'ideale sarebbe che un vaccino antivirale facesse due cose... in primo luogo, ridurre la probabilità di ammalarsi gravemente e di andare in ospedale, e in secondo luogo, prevenire l'infezione e quindi interrompere la trasmissione della malattia".[7]
Tuttavia, le attuali sperimentazioni di fase III non sono in realtà nemmeno impostate per dimostrare l'efficacia di queste due cose (tabella 1). Nessuno degli studi attualmente in corso è progettato per rilevare una riduzione di qualsiasi risultato grave, come i ricoveri ospedalieri, il ricorso alla terapia intensiva o i decessi. Né i vaccini sono studiati per determinare se possono interrompere la trasmissione del virus.
Tabella 1 - Caratteristiche delle prove del vaccino covid-19 di fase III in corso
Valutazione di una malattia lieve, non grave
In un'intervista di settembre, il direttore di Medscape, Eric Topol, ha riflettuto su ciò che conta come "evento" registrato nella sperimentazione del vaccino. "Non stiamo parlando di una semplice PCR [test di reazione a catena della polimerasi] - infezione lieve positiva. Deve essere una malattia da moderata a grave per essere considerata un evento, giusto?", ha chiesto. [8]
"E' giusto", concordava con il suo ospite, Paul Offit, un vaccinologo che siede nel comitato consultivo della FDA che alla fine può raccomandare i vaccini per la licenza o l'autorizzazione all'uso d'emergenza.
Ma non è giusto. In tutti gli studi di fase III in corso, per i quali sono stati resi noti i dettagli, le infezioni confermate in laboratorio anche con sintomi lievi si qualificano come conformi alla definizione di endpoint primario.[9] [10] [11] [12] Negli studi di Pfizer e Moderna, ad esempio, le persone con la sola tosse e il test di laboratorio positivo porterebbero questi studi un evento più vicino al loro completamento. (Se lo studio di AstraZeneca in corso nel Regno Unito è concepito in modo simile al suo studio "in pausa" negli Stati Uniti, per il quale l'azienda ha reso noti i dettagli, sarebbe sufficiente un test PCR positivo per tosse e febbre).
Parte della ragione può essere dovuta ai numeri. Una malattia grave che richiede il ricovero in ospedale, che si verifica solo in una piccola frazione dei casi sintomatici di covid-19, sarebbe improbabile che si verifichi in numeri significativi negli studi. I dati pubblicati dai Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie alla fine di aprile hanno riportato una percentuale di ricoveri ospedalieri sintomatici del 3,4% in generale, che varia dall'1,7% nei pazienti di 0-49 anni e 4,5% nei pazienti di 50-64 anni al 7,4% nei 65enni e oltre. [13] Poiché la maggior parte delle persone con covid-19 sintomatica presenta solo sintomi lievi, [14] anche gli studi che coinvolgono 30.000 o più pazienti presenterebbero relativamente pochi casi di malattia grave.
Negli studi, le analisi di efficacia finale sono pianificate dopo soli 150-160 "eventi", cioè un'indicazione positiva della covid-19 sintomatica, indipendentemente dalla gravità della malattia.
Tuttavia, fino a quando i produttori di vaccini non hanno iniziato a rilasciare i loro protocolli di studio a metà settembre, i registri degli studi e altre informazioni pubblicate non hanno fatto molto per dissipare l'idea che si trattasse di covid-19 grave che gli studi stavano valutando. Moderna, per esempio, ha definito i ricoveri ospedalieri un "punto finale secondario chiave" nelle dichiarazioni ai media.[15] E un comunicato stampa del National Institutes of Health degli Stati Uniti ha rafforzato questa impressione, affermando che lo studio di Moderna "mira a studiare se il vaccino può prevenire la covid-19 grave" e "cerca di rispondere se il vaccino può prevenire la morte causata dalla covid-19". [16]
Ma Tal Zaks, responsabile medico capo di Moderna, ha detto al BMJ che la sperimentazione della società non ha un potere statistico adeguato per valutare tali risultati. "Al processo non è consentito giudicare [i ricoveri ospedalieri], sulla base di una dimensione e di una durata ragionevoli per servire il bene pubblico", ha detto.
I ricoveri ospedalieri e i decessi per covid-19 sono semplicemente troppo rari nella popolazione oggetto di studio per un vaccino efficace, per dimostrare differenze statisticamente significative in uno studio di 30.000 persone. Lo stesso vale per la sua capacità di salvare vite umane o di prevenire la trasmissione: le sperimentazioni non sono pensate per scoprirlo.
Zaks ha detto: "Mi piacerebbe sapere che questo previene la mortalità? Certo, perché credo che sia così. Solo che non credo che sia fattibile entro i tempi [della sperimentazione] - troppi morirebbero in attesa dei risultati prima di saperlo".
Fermare la trasmissione
E il secondo criterio di Hotez, l'interruzione della trasmissione del virus, che secondo alcuni esperti [17] dovrebbe essere il test più importante negli studi di fase III?
"Il nostro test non dimostrerà la prevenzione della trasmissione", ha detto Zaks, "perché per farlo bisogna fare il tampone due volte alla settimana per periodi molto lunghi, e questo diventa operativamente insostenibile".
Ha più volte sottolineato queste "realtà operative" della sperimentazione di un vaccino. "Ogni progetto di sperimentazione, specialmente la fase III, è sempre un atto di equilibrio tra esigenze diverse", ha detto. "Se si volesse avere una risposta su un endpoint che si verifica con una frequenza di un decimo o un quinto della frequenza dell'endpoint primario, si avrebbe bisogno di uno studio che sia 5 o 10 volte più grande o si avrebbe bisogno di uno studio che sia 5 o 10 volte più lungo per raccogliere quegli eventi. Nessuna di queste due cose, credo, è accettabile nell'attuale necessità pubblica di sapere rapidamente che un vaccino funziona".
Zaks ha aggiunto: "Un trial di 30.000 [partecipanti] è già un trial abbastanza grande. Se si chiede una sperimentazione da 300.000, allora bisogna parlare con le persone che la pagano, perché ora non si parla di una sperimentazione da 500 milioni di dollari a 1 miliardo di dollari, ma di qualcosa di 10 volte più grande". E penso che il denaro pubblico e le capacità e capacità operative che abbiamo siano giustamente spese non per scommettere tutto su un solo vaccino ma, come sta cercando di fare l'Operazione Warp Speed [il piano del governo americano per il vaccino covid-19], assicurandosi che stiamo finanziando diversi vaccini in parallelo".
I punti finali del dibattito
Tuttavia, è giusto dire che la maggior parte dell'opinione pubblica suppone che lo scopo delle attuali sperimentazioni, oltre a testare la sicurezza (box 1), sia quello di vedere se il vaccino può prevenire i cattivi risultati. "Come si concilia questo? Il BMJ ha chiesto a Zaks.
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Riquadro 1 - Sicurezza ed effetti collaterali
La storia mostra molti esempi di gravi eventi avversi dovuti a vaccini immessi sul mercato in periodi di enorme pressione e aspettative. Ci sono stati vaccini antipolio contaminati nel 1955, casi di sindrome di Guillain-Barré in pazienti che hanno ricevuto vaccini antinfluenzali nel 1976 e narcolessia legata a una marca di vaccino antinfluenzale nel 2009. [18] [19]
"Trovare gravi eventi avversi rari richiederà lo studio di decine di migliaia di pazienti, ma questo requisito non sarà soddisfatto dall'adozione anticipata di un prodotto che non ha completato la sua valutazione di prova completa", hanno scritto recentemente su JAMA [20] i ricercatori di Harvard sulla politica dei farmaci Jerry Avorn e Aaron Kesselheim.
Gli studi sul vaccino Covid-19 sono attualmente concepiti per tabulare i risultati finali dell'efficacia una volta che 150-160 partecipanti allo studio sviluppano i sintomi del covid-19 - e la maggior parte degli studi ha specificato almeno un'analisi provvisoria che consente di concludere gli studi con un numero ancora minore di dati accumulati.
Eric Topol di Medscape è stato un critico vocale delle numerose analisi intermedie degli studi. "Questi numeri sembrano totalmente fuori linea con quelle che sarebbero considerate regole di arresto", dice. "Voglio dire, stai parlando di somministrare un vaccino con uno qualsiasi di questi programmi a decine di milioni di persone. E lei si baserebbe su 100 eventi? " [8]
Rimane una grande incertezza sulla durata di una sperimentazione randomizzata di un vaccino. Se l'efficacia viene dichiarata, una possibilità è che alle migliaia di volontari che hanno ricevuto un placebo salino venga offerto il vaccino attivo, ponendo così fine al periodo di follow-up randomizzato. Una tale mossa avrebbe implicazioni di vasta portata per la nostra comprensione dei benefici e dei danni dei vaccini, rendendo incerta la nostra conoscenza del fatto che i vaccini possono ridurre il rischio di una grave malattia covid-19 e precludendo ogni ulteriore possibilità di confrontare gli eventi avversi nel braccio sperimentale rispetto al placebo.
"Sarà una decisione che dovremo prendere in quel momento. Non ci siamo impegnati in un modo o nell'altro", ha detto Tal Zaks di MODERNA al BMJ. "Sarà una decisione che avrà anche il peso della FDA e del NIH". E sarà probabilmente una decisione molto difficile, perché si soppeserà il beneficio per il pubblico nel continuare a capire la sicurezza a lungo termine mantenendo le persone su placebo e l'aspettativa delle persone che hanno ricevuto il placebo da attraversare ora che si è dimostrato efficace".
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"Molto semplicemente", rispose. "Numero uno, abbiamo un cattivo risultato come punto finale. È la malattia di covid-19". Moderna, come Pfizer e Janssen, ha progettato il suo studio per rilevare una riduzione del rischio relativo di almeno il 30% nei partecipanti che sviluppano in laboratorio la covid-19 confermata in laboratorio, in linea con la FDA e le linee guida internazionali. [21] [22]
Numero due, Zaks ha indicato i vaccini antinfluenzali, dicendo che proteggono da malattie gravi meglio di quelle lievi. Per Moderna, è lo stesso per la covid-19: se il suo vaccino si dimostra in grado di ridurre la covid-19 sintomatica, sarà sicuro di proteggere anche da esiti gravi.
Ma la verità è che la scienza è tutt'altro che chiara, anche per i vaccini antinfluenzali che sono stati usati per decenni. Anche se gli studi randomizzati hanno dimostrato un effetto nella riduzione del rischio di influenza sintomatica, tali studi non sono mai stati condotti su persone anziane che vivono nella comunità per vedere se salvano vite umane.
In questa popolazione sono stati condotti solo due studi controllati con placebo, e nessuno dei due è stato progettato per rilevare differenze nei ricoveri ospedalieri o nei decessi. [23] Inoltre, il drammatico aumento dell'uso di vaccini antinfluenzali non è stato associato a un calo della mortalità (riquadro 2). [26]
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Riquadro 2 - Non si iscrive un numero sufficiente di anziani o di minoranze
Un vaccino che ha dimostrato di ridurre il rischio di malattia sintomatica di una certa percentuale dovrebbe, si potrebbe pensare, ridurre in ugual misura gli esiti gravi come i ricoveri ospedalieri e i decessi.
Peter Marks, un funzionario della FDA responsabile dell'approvazione dei vaccini, ha recentemente affermato che la vaccinazione antinfluenzale, che "previene l'influenza solo in circa la metà delle persone che la ricevono. Eppure questo è molto importante perché significa che porta alla metà dei decessi legati all'influenza ogni anno" [24].
Ma quando i vaccini non sono ugualmente efficaci in tutte le popolazioni, la teoria si rompe.
Se gli anziani fragili, che si pensa muoiano in numero sproporzionato a causa dell'influenza [25] e della covid-19, non vengono arruolati in studi di vaccinazione in numero sufficiente per determinare se il numero di casi è ridotto in questo gruppo, ci possono essere poche basi per ipotizzare un qualsiasi beneficio in termini di ricoveri ospedalieri o di mortalità. Qualunque sia la riduzione dei casi nella popolazione complessiva dello studio (la maggior parte dei quali può essere tra gli adulti sani), questo beneficio può non applicarsi alla fragile sottopopolazione anziana, e poche vite possono essere salvate.
Questo è difficile da valutare negli studi attuali, perché ci sono grandi lacune nelle tipologie di persone che vengono arruolate negli studi di fase III (tabella 1). Nonostante il reclutamento di decine di migliaia di persone, solo due studi stanno arruolando bambini di età inferiore ai 18 anni. Tutti escludono le persone immunocompromesse e le donne incinte o che allattano, e sebbene gli studi stiano arruolando persone anziane, pochi o forse nessuno degli studi sembrerebbe essere progettato per rispondere in modo conclusivo all'esistenza di un beneficio in questa popolazione, nonostante la loro evidente vulnerabilità al covid-19.
"Gli adulti sopra i 65 anni saranno un sottogruppo importante che esamineremo", ha detto Zaks di Moderna al BMJ. "Detto questo... ogni studio è alimentato per il suo endpoint primario, nel nostro caso la malattia di covid-19, indipendentemente dall'età".
Al Sommer, preside emerito della Johns Hopkins School of Public Health, ha detto al BMJ: "Se non hanno spinto per la prova di beneficio negli anziani, troverei che si tratti di una significativa, sfortunata carenza". Ha sottolineato la necessità di "studi di follow-up innovativi che ci permettano di determinare meglio il livello diretto di protezione che l'immunizzazione ha sui giovani e, separatamente, sugli anziani, oltre a quelli a più alto rischio di malattie gravi e di ospedalizzazione".
Un punto di vista è che i dati degli studi dovrebbero essere disponibili per tutte le popolazioni target. "Se non abbiamo dati adeguati nel gruppo dei maggiori di 65 anni, allora i maggiori di 65 anni non dovrebbero ottenere questo vaccino, il che sarebbe un peccato perché sono quelli che hanno più probabilità di morire a causa di questa infezione", ha detto il vaccinologo Paul Offit. [8] "Dobbiamo generare questi dati", ha detto. "Non vedo come qualcuno - il Data and Safety Monitoring Board o il FDA Vaccine Advisory Committee, o i responsabili delle decisioni della FDA - possa permettere che un vaccino venga raccomandato per quel gruppo senza avere dati adeguati".
"La penso allo stesso modo sulle minoranze", ha aggiunto Offit. "Non si può convincere le popolazioni delle minoranze ad ottenere questo vaccino a meno che non siano rappresentate in queste sperimentazioni. Altrimenti si sentiranno come cavie, e comprensibilmente lo saranno".
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Riconoscimenti
Sarah Tanveer ha aiutato la ricerca nella progettazione di studi e nell'identificazione di citazioni, e Ulrich Keil ha fornito commenti su una prima bozza di questo articolo.
Note a piè di pagina
Interessi in competizione: Ho scritto un op-ed su questo argomento con Eric Topol, che è citato in questo articolo, ho perseguito il rilascio pubblico dei protocolli di sperimentazione del vaccino, e ho co-firmato una lettera aperta alla FDA chiedendo l'indipendenza e la trasparenza nel processo decisionale relativo al vaccino covid-19.
Provenienza e revisione tra pari: Commissionato; revisione esterna tra pari.
Questo articolo è reso liberamente disponibile per l'uso in conformità con i termini e le condizioni del sito web della BMJ per la durata della pandemia di covide-19 o fino a quando non sarà stabilito diversamente dalla BMJ. È possibile utilizzare, scaricare e stampare l'articolo per qualsiasi scopo legale e non commerciale (incluso il text mining e il data mining) a condizione che tutti gli avvisi di copyright e i marchi siano mantenuti.
https://bmj.com/coronavirus/usage
Riferimenti
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